دكتر رفيعي، استاد دانشگاه علوم پزشكي تهران مي گويد آزمايش انسولين خوراكي بر روي حيوانات را با دارويي به نام آكروتيد شروع كردند و بعد با انسولين كار را دنبال كرديم كه نتايج خوبي نشان داد. اين نتايج موفقيت آميز تا اينجاي كار به صورت بيش از 10 مقاله در معتبرترين مجلات پزشكي و داروسازي جهان به چاپ رسيده است.
در سال 1998 يكي از دانشجويان دكتر رفيعي به نام دكتر فريد دركوش به دانشگاه لايدن رفت و در آنجا تزش را با موضوع انتقال داروهاي پپتيدي از راه خوراكي زير نظر دكتر رفيعي و پروفسور هانس يونگينگر، رئيس دپارتمان سيستم هاي دارو رساني دانشگاه لايدن گذراند. در جريان اين تز 2 پليمر جديد ساخته شد، به نام هاي هيدروژل پرسوراخ يا SPH و SPHC كه به صورت مكانيكي باعث جذب خوراكي داروهاي پپتيدي مي شود. اين دو پليمر در سال 1999 در اروپا و در سال 2001 به صورت بين المللي به ثبت رسيدند.
در طرحي كه دكتر رفيعي و همكارانش دنبال مي كنند، ايده اين است كه انسولين روي يك پليمر كه از آن در برابر آنزيم ها محافظت مي كند، سوار شود و بعد از ورود به مخاط روده آزاد شود. البته دكتر رفيعي اضافه مي كند روشي كه در تهيه انسولين خوراكي در ساير نقاط جهان به كار مي رود با آنچه در دانشگاه هاي لايدن هلند و علوم پزشكي تهران اجرا شده و مي شود، متفاوت است.
عكس ها: مهدي بيات
سيدمحمد ابوترابي
انسولين خوراكي يكي از مهمترين روياهاي محققان علوم پزشكي است. چرا كه تزريق روزانه انسولين براي بيماران ديابتي، آن هم در بسياري از موارد به صورت 2 يا 3 بار در روز، اگر كار سختي نباشد، دردناك است. محققان كشور ما هم از 8 سال پيش روي طرح انسولين خوراكي كار مي كنند. روز دوشنبه اين هفته، گزارش كوتاهي از موفقيت اين گروه محققان كه در دانشكده داروسازي دانشگاه علوم پزشكي تهران اين طرح را دنبال مي كنند، به چاپ رسيد. جزئيات اين موفقيت را در گفت وگو با اعضاي اصلي تحقيقات تهيه انسولين خوراكي در دانشگاه علوم پزشكي تهران بخوانيد.
امروزه ساخت انسولين خوراكي يكي از مباحث روز جهان است. به طور كلي داروهاي پروتئيني و پپتيدي، به خاطر وجود اسيد معده و از طرفي آنزيم هاي پروتئازي كه در دستگاه گوارش وجود دارد، در دستگاه گوارش تجزيه مي شوند و نمي توانند، به صورت يك مولكول پروتئيني جذب خون شوند. از طرف ديگر مولكول هاي پروتئيني معمولاً مولكول هاي بزرگي هستند و انتقال شان از طريق سلول هاي مخاطي گوارشي بسيار سخت است. به همين دليل است كه داروهاي پروتئيني را تا كنون نتوانسته ايم از راه خوراكي به بيماران تجويز كنيم و يكي از اين داروها نيز انسولين است. اين جملات دكتر رفيعي است. در طرحي كه دكتر رفيعي و همكارانش دنبال مي كنند، ايده اين است كه انسولين روي يك پليمر كه از آن در برابر آنزيم ها محافظت مي كند، سوار شود و بعد از ورود به مخاط روده آزاد شود.
او مي گويد: از پليمرهاي مختلفي مثل كايتوسان و كيتين پوست ميگو مي توان براي سوار كردن داروهاي پروتئيني استفاده كرد. اين پليمر كه اين روزها خيلي مورد توجه بسياري از محققان دنياست، نوعي پلي ساكاريد است كه در بدن انسان تجزيه مي شود. اين تركيب باعث باز كردن ارتباطات سخت بين سلول هاي مخاطي روده اي مي شود. اما تركيب ديگري وجود دارد به نام كاربومر كه بيشتر مورد توجه محققان آمريكايي است و حتي سازندگان آن هم شركت هاي داروسازي بزرگ آمريكايي هستند. اين تركيب به روش شيميايي باعث انتقال دارو از مخاط گوارشي مي شود. در واقع اين پليمر باعث به هم خوردن تركيب شيميايي و يوني محيط روده مي شود و در نتيجه از اثر آنزيم هاي گوارشي ممانعت مي كند. اما داروي ما به روش مكانيكي اثر خود را مي گذارد.
از اروپا تا ايران
دكتر رفيعي مي گويد: من در سال 1995 به دانشگاه لايدن هلند رفتم. در آن سال يك دانشجوي آلماني در آن دانشگاه در حال كار كردن بر روي جذب خوراكي داروهاي پپتيدي بود كه در بخشي از آن پروژه من به وي كمك كردم. يكي از داروهايي كه ما در آن زمان مورد آزمايش قرار داديم، انسولين بود. بعد از آن تحقيقات بود كه فهميديم، مي توانيم با باز كردن ارتباطات محكم سلول هاي مخاطي روده، مولكول هاي دست نخورده پروتئيني را از مخاط گوارشي عبور داده و به خون برسانيم. البته با اين كه تحقيقات سال 1995 من در هلند، اطلاعات زيادي را در مورد اين تئوري و نيز پليمرهايي كه مي توانند اين كار را انجام دهند، به من داد، ولي كار زيادي را از پيش نبرد. تا اين كه در سال 1998 يكي از دانشجويان من به نام دكتر فريد دركوش با كمك من به دانشگاه لايدن رفت و در آنجا تزش را با موضوع انتقال داروهاي پپتيدي از راه خوراكي زير نظر بنده و پروفسور هانس يونگينگر، رئيس دپارتمان سيستم هاي دارو رساني دانشگاه لايدن گذراند. در جريان اين تز 2 پليمر جديد ساخته شد، به نام هاي هيدروژل پر سوراخ يا SPH و SPHC كه به صورت مكانيكي باعث جذب خوراكي داروهاي پپتيدي مي شود. اين دو پليمر در سال 1999 در اروپا و در سال 2001 به صورت بين المللي به ثبت رسيدند.
دكتر رفيعي ادامه مي دهد: بعداً ما كار را بر روي حيوان ادامه داديم. در ابتدا آزمايش هاي حيواني را با دارويي به نام آكروتيد شروع كرديم. بعداً با انسولين كار را دنبال كرديم كه نتايج خوبي نشان داد. نتايج تا اينجاي كار به صورت بيش از 10 مقاله در معتبرترين مجلات پزشكي و داروسازي جهان به چاپ رسيد. سپس براي ورود به مرحله آزمايش هاي انساني، ما آزمايش هاي زيادي براي بررسي سميت اين پليمرها در بدن انسان انجام داديم. در بيمارستان دانشگاهي لايدن، پليمر را با راديواكتيو به انسان سالم داديم تا اثرات آن را در بدن انسان بررسي كنيم. بعد از آن بايد وارد مراحل آزمايش هاي باليني مي شديم كه از اينجا به بعد كار در دانشگاه علوم پزشكي تهران ادامه پيدا كرد.
يك روش مكانيكي
اگر بخواهيم در جملاتي ساده روش كاركرد انسولين خوراكي كه در دانشگاه علوم پزشكي تهران در حال ساخت است را توضيح دهيم، بايد بگوييم اين دارو با كمك پليمرهاي SPH و SPHC انسولين را در داخل دستگاه گوارش دست نخورده به درون روده برده و آن را به داخل مخاط روده وارد مي كند.
پليمر SPH يك ساختمان پر سوراخ دارد كه وقتي آب جذب مي كند، 50 برابر اندازه اوليه افزايش حجم مي يابد. اندازه اوليه SPH طوري طراحي مي شود كه وقتي در روده آب جذب كرد و متورم شد، قطري كمي بيشتر از فضاي داخلي روده پيدا مي كند. به اين ترتيب پليمر متورم شده روي ديواره روده به صورت مكانيكي فشار وارد مي كند و باعث مي شود تا ارتباطات سخت بين سلول هاي مخاطي روده از هم باز شوند. دكتر دركوش كه اين روزها در يكي از مراكز تحقيقاتي هلند مشغول تحقيق است، در اين باره مي گويد: اين پليمر در داخل روده مايعات را كه داخل روده قرار دارد، جذب مي كند. در واقع آبي كه داخل روده قرار دارد، حاوي آنزيم هاي گوارشي است و به اين ترتيب آنزيم هاي پروتئازي كه باعث تخريب انسولين مي شوند، جذب پليمر مي شوند و دارو در داخل روده از دست آنزيم ها در امان مي ماند.
اينكه چگونه مي توان پليمر و انسولين را در كنار يكديگر در حجمي قرار داد كه بتواند بعد از جذب آب در داخل روده به قطر روده برسد، سؤالي است كه دكتر دركوش در پاسخ به آن مي گويد: اين پليمر و در واقع كپسول هايي را كه به بيماران مي دهيم، به روش دستي تهيه مي كنيم. اما روش مكانيزه و صنعتي اين كار هم امكان پذير است. دارو به اين صورت تهيه مي شود، بعد از اين كه پليمر را به اندازه دلخواه سنتز كرديم، مقداري انسولين را وسط پليمر قرار مي دهيم. سپس اين پليمر حاوي دارو را در داخل كپسولي به اندازه كپسول هاي مولتي ويتامين قرار مي دهيم. به اين كپسول ها روكش روده اي مي دهيم. چرا كه كپسول ها در معده باز نشوند تا در اثر اسيد معده، انسولين خراب شود. به اين ترتيب كپسول فقط در روده كوچك باز مي شود و پليمر حاوي داروي داخل كپسول به داخل فضاي روده آزاد مي شود. سپس اين پليمر مايعات داخل روده و نيز آنزيم هاي روده اي را به خود جذب مي كند و آنقدر متورم مي شود كه تمام قطر روده را مي گيرد و به مخاط آن فشار مكانيكي وارد مي كند.
تقريباً تمام مراحل رساندن انسولين به خون از راه خوراكي به صورت مكانيكي صورت مي گيرد. اما هنوز يك سؤال باقي است و آن اين كه: پس از متورم شدن پليمر مخصوص اين دارو، انسولين چگونه از داخل پليمر آزاد مي شود؟ دكتر دركوش در پاسخ به اين سؤال مي گويد: ما وقتي انسولين را در داخل استوانه پليمري قرار مي دهيم، روي سوراخي را كه در پليمر ايجاد شده است را با يك كلاهك مي بنديم. تا انسولين خودبه خود بيرون نريزد. اين كلاهك از جنس پليمر SPHC است كه با جنس بدنه اصلي كه از جنس پليمر SPH است، فرق دارد. همين تفاوت باعث مي شود كه پليمر SPH وقتي آب جذب مي كند، خيلي بيشتر از SPHC متورم شود. همين تورم كمتر پليمر كلاهك باعث مي شود كه به محض اين كه كپسول در روده باز شد و پليمرهاي بدنه و كلاهك دارو در معرض مايعات روده قرار گرفتند، كلاهك از بدنه جدا شده و از روي سوراخ حاوي انسولين كنده شود. به اين ترتيب درست در محلي كه ما مي خواهيم انسولين به داخل دستگاه گوارش آزاد مي شود.
اينكه يك بيمار دارويي را بخورد كه در داخل روده اش باز شود و قطري به اندازه خود روده پيدا كند، تازه كمي هم بيشتر، اين تصور را در ذهن ايجاد مي كند كه شايد اين پليمر باعث گرفتگي روده شده و اصطلاحاً سبب انسداد روده شود. دكتر دركوش براي از بين رفتن چنين دغدغه اي مي گويد: پليمر باز و متورم شده در داخل روده حدود يك ساعت در يك فاصله حدود 10تا 12 سانتي متري باقي مي ماند و اتفاقاً اين همان 10 سانتي متري است كه انسولين فرصت دارد در فضايي عاري از آنزيم از ارتباطات سخت سلول هاي مخاطي روده عبور كند. اما اين پليمر بسيار شل است و بعد از يك ساعت فشار انقباضات روده، پليمر شروع به شكسته شدن مي كند و آنقدر تكه تكه مي شود كه به راحتي از راه مدفوع دفع مي شود.
نتايج باليني اميدواركننده
در سال 2002 ادامه تحقيقات در زمينه انسولين خوراكي، به دانشگاه علوم پزشكي تهران منتقل مي شود. دكتر رفيعي در اين باره مي گويد: در آن سال وقتي من نتايج كارهايي را كه تا آن زمان در هلند كرده بوديم را براي معاون محترم پژوهشي وقت دانشگاه علوم پزشكي تهران، جناب آقاي دكتر لاريجاني گزارش دادم، با توجه به اين كه دكتر لاريجاني خودشان استاد غدد هستند، از من دعوت كردند تا با توجه به اينكه آزمايش هاي حيواني كامل شده و تحقيقات سميت شناسي دارو در هلند انجام شده و اثبات اينكه دارو خطرناك نيست، تحقيقات باليني دارو را در ايران شروع كنيم. در شروع اين تز مرحوم استاد دكتر باستان حق هم حضور داشتند، ولي در زمان اتمام آن، دكتر باستان حق فوت كردند. در اين تز ما روي 15 فرد سالم كار كرديم كه نتايج اميدوار كننده اي به دست آمد و نشان داده شد كه انسولين خارجي وارد بدن مي شود، البته ميزان جذب گوارشي در هيچ زمان، به اندازه ميزان جذب تزريقي نيست كه در واقع ما هم چنين انتظاري نداشتيم. دكتر رفيعي تاكيد مي كند نتايج موفقيت آميز برروي افراد سالم او و گروهش را تشويق به ادامه كار كرده است. او مي گويد: نبايد به بيماران ديابتي گفت كه مثلاً ظرف يكي دوسال آينده اميدوار باشند اين دارو به بازار بيايد؛ اما روند پيشرفت اين طرح بسيار اميدواركننده است.
